编者按：AL型淀粉样变性是最为常见的原发性淀粉样变，是单克隆浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段以异常淀粉样纤维索的形式沉积在组织中，导致组织、器官功能进行性损害的全身性罕见病。根据统计学数据显示约10%~20%多发性骨髓瘤患者伴有淀粉样变性并发症。由于AL型淀粉样变性临床表现多样且具有非特异性特点，往往出现诊断延误的现象。对此，CCMTV血液频道特邀复旦大学附属中山医院血液科刘澎教授、复旦大学附属中山医院心内科周京敏教授、复旦大学人类表型组研究院丁琛教授、复旦大学附属中山医院心脏超声诊断室潘翠珍教授、复旦大学附属中山医院放射科金航教授，结合临床经验分享当前AL型淀粉样变性早筛早诊临床策略实施新进展，复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士特意为研讨会致辞。

葛均波院士精彩致辞：

近年来，从医保等国家层面到临床实践专业层面，对罕见病诊疗的重视显著提升。据不完全统计，全球罕见病种类高达7,000余种，而目前临床对罕见病的认知相对不足。其中心脏淀粉样变性是一种致命的血液系统罕见病，2018年被纳入我国《第一批罕见病》目录中，其发病机制为患者骨髓中的单克隆浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段以异常淀粉样纤维索的形式沉积在组织中，可累及心脏、肝脏、肾脏等重要器官，造成重要器官功能性损伤。在临床实践中，心内科医生在病例讨论中常会遇到病因不明的心衰患者或部分心律失常患者接受治疗后并不奏效，经过检查发现其病因为心脏发生了淀粉样病变，亟需早期干预以便为患者带来更多临床获益。对此，复旦大学附属中山医院血液科刘澎教授团队，长期致力于包括心脏淀粉样变性在内的浆细胞疾病的临床与基础转化研究工作，包括早期筛查诊断及药物治疗等方面，通过多学科合作，极大改善了患者的生存质量，发表了许多具有极大临床价值的研究成果。其中，复旦大学附属中山医院心内科与血液科建立了心脏淀粉样变性诊疗绿色通道，确保前来就诊的患者可接受最精准的诊断及最及时的治疗。由于心脏淀粉样变性可累及全身多个器官功能，因此，多学科合作至关重要，包括病理科、影像科、核医学、口腔科、肾脏科、整形外科等，只有通过各学科通力合作，才可为患者带来最精准有效的诊疗服务。以上亦为本次淀粉样变性疾病学术研讨会举办初衷，通过促进多学科合作与学术交流，整体提升心脏淀粉样变性诊疗及研究水平。最后，预祝本次学术会议圆满成功，领域同仁都可在会议中有所收获。

01 早筛早诊在AL型淀粉样变性中的重要意义

CCMTV：通常部分AL型淀粉样变性的患者一经确诊，器官已经造成不可逆转的损伤，预后极差，那么早筛早诊对其的重要性无可厚非，还请您谈谈早筛早诊在AL型淀粉样变性中的重要意义？

刘澎教授（血液科）：AL型淀粉样变性是起源于骨髓里恶性浆细胞的一种严重威胁生命的克隆性罕见疾病，2018年被纳入国家《第一批罕见病目录》，为血液领域医生、患者及家属共同面临的严重挑战。其主要累及器官为心脏、肾脏、肝脏、神经系统，从分期角度来看，分期较晚的心脏淀粉样变性早期死亡率较高。有研究显示，在确诊后6~12个月内，早期死亡率达30%以上，中位生存期不足一年，为临床亟待攻克的严重疾病。目前，对其治疗方式主要分为两种，分别为清除骨髓中恶性浆细胞以及清除循环中或沉积脏器中的异常游离轻链，两种治疗方式均有药物在研发中，临床中以第一种方式为主，即清除肿瘤克隆。第二种方式目前多见于临床研究阶段，预计3~5年后可用于临床实践。

现有治疗除蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、自体造血干细胞移植等常规治疗手段外，近年来随着免疫治疗的飞速发展，以CD38抗体为代表的免疫治疗已成为AL型淀粉样变性潜在治疗手段。有研究显示，以Dara为基础的治疗方案，使血液学缓解率提升至90%以上，心脏完全缓解率近40%，是现有应用于临床实践的药物中疗效最佳的一类。Dara最新开发的皮下给药剂型相较于传统静脉给药剂型，对严重心衰患者心脏负荷的要求大大降低，提高了患者用药耐受性，疗效及安全性。2024年3月是一年一度的“国际骨髓瘤关爱月”，复旦大学附属中山医院多发性骨髓瘤（MM）与浆细胞疾病亚专科已走过十年历程，十年中通过疾病的早期筛查，多学科协作及创新药物临床试验等工作的开展与推进，在不断改善患者生存质量的同时提升了专科在行业的影响力。目前科室每年接诊新诊断MM及浆细胞疾病患者超过350例，同时通过队列研究及创新药临床研究的开展，不断产出创新型科研成果，并成功转化应用于临床实践，改善了患者的生存结局。希望未来随着诊疗水平的不断提升，可使MM及浆细胞疾病患者最终实现临床治愈。
02  AL型淀粉样变性常用检查手段

CCMTV：AL型淀粉样变性临床表现多样，可累及多个器官。而肾脏及心脏是AL型淀粉样变性最常见的受累器官。当累积心脏时有哪些临床表现，临床实践中应如何做到早筛早诊？

周京敏教授（心内科）：AL型淀粉样变性作为一种罕见病，常见累及器官为心脏，因此，许多患者因心脏问题到心内科就诊。心脏淀粉样变性患者临床表现多见于胸闷、气短，部分表现为胸痛、乏力、下肢浮肿等。当患者出现上述症状时，需对患者进行辅助性检查。

目前，淀粉样变性诊断常用手段如下：

首先，血液检查。由于心脏淀粉样变性中淀粉样物质对心肌细胞产生影响使心肌细胞被破坏，主要表现为肌钙蛋白的持续性升高，通过肌钙蛋白的测定可提示是否发生心脏淀粉样变性。其次，脑利钠肽水平可反映心脏负荷程度，若脑利钠肽或氨基末端脑利钠肽水平升高，亦可提示心脏淀粉样变性的发生。血液检查是心脏淀粉样变性检测手段中常用的检测手段，因其方便快捷目前已广泛应用与临床实践中。

其次，心电图检查。由于心脏发生淀粉样变性时，心肌细胞被淀粉样物质所取代，使其丧失产生电信号的能力。心电图表现为低电压状态，则可提示心脏淀粉样变性的可能。其他表现还包括心律失常、ST-T段改变等。

第三，超声心动图同样为常用检查手段，最典型的表现为心肌肥厚。心脏中淀粉样物质可使室间隔及左室后壁增厚，亦需考虑心脏淀粉样变性的可能。

其他检查，如心脏磁共振可以根据其T1及T2的变化进一步明确心肌肥厚程度及部位等，从而进行辅助诊断。

此外，对于轻链型心脏淀粉样变性的临床诊断可采用血清蛋白电泳或游离轻链测定等手段，其中需要注意轻链比值，如临床中部分患者在诊断过程中，蛋白电泳表现为阴性而游离轻链比值表现为阳性，在此情况下，可通过组织活检进一步确定是否发生心脏淀粉样变性。通常而言，游离轻链比值检测更具敏感性。

03 蛋白质质谱在罕见病诊疗中的作用

CCMTV：绝大多数的罕见病由遗传因素引起，对致病基因变异的寻找和确认，是罕见病诊疗的关键步骤。您认为蛋白质质谱在罕见病诊疗中有哪些重要作用？

丁琛教授（人类表型组研究院）：罕见病多为遗传性疾病，可通过基因检测实现对部分罕见病的诊断。蛋白质作为生命活动的主要承担者，透过蛋白质可明确生命活动发生发展的全过程及最终结果。此外，目前创新药临床研究中蛋白质相关靶点占比90%以上，蛋白质相关生物标志物占比60%以上。因此，蛋白质对于罕见病的诊断和治疗起到至关重要的作用。例如，在对罕见病治疗方案探索过程中，已知对其治疗相关靶点90%以上来源于蛋白质的情况下，亟需对这种罕见病进行基于质谱在内的蛋白质鉴定，以期明确在该病发生发展过程中与正常蛋白相比发生变化的蛋白质成分，为后续治疗靶点的发现提供方向，对可实现药物靶向的蛋白进一步进行药物开发，以达到疾病治疗的目的。

因此，尽管基因检测对罕见病诊断至关重要，蛋白质质谱检测可明确罕见病的发病机制及发生发展历程，对后续治疗方案的选择同样具有非常重要的意义。此外，罕见病患者的蛋白质组分析可实现疾病分子分型，进一步通过对患者分层管理达到分层治疗的目的。多组学方式的结合对于疾病治疗是有极大助益的。

04 超声在心脏淀粉样变诊断路径中的作用

CCMTV：心脏淀粉样变常被误诊为肥厚型心肌病(HCM)，请您谈谈超声在心脏淀粉样变诊断路径中的作用？

潘翠珍教授（心脏超声诊断室）：心脏淀粉样变是一种浸润性限制型心肌病，由体内可溶性蛋白发生错误折叠形成不可溶的淀粉样蛋白纤维，沉积于心肌间质，导致心脏形态和功能异常。由于心脏淀粉样变多系统性和异质性的临床表现以及起病隐匿的特点，导致临床漏诊率较高，治疗不及时。

心脏淀粉样变诊断的金标准是侵入性心内膜心肌活检，但目前多模态影像技术在心脏淀粉样变诊断中的应用正处于迅速推广阶段，尤其是超声心动图，由于其简便、安全、无辐射、可以在床旁进行等独特的优点，已经成为心脏淀粉样变影像学检查中不可或缺的工具之一。为了进一步推进心脏淀粉样变的超声规范化检查，2023年，中国医师协会超声医师分会心脏超声专业委员会撰写并发布了《心脏淀粉样变超声心动图规范化检查中国专家共识》，提升了我国心脏淀粉样变性的规范化诊断水平及CA诊断的能力与水平，降低误诊漏诊概率。
05 核磁共振在罕见病MDT协作中的地位

CCMTV：我们都知道影像学检查在罕见病的诊断中起到了至关重要的作用，请您核磁共振在罕见病MDT协作中的地位？

金航教授（放射科）：核磁共振成像（MRI）为临床中常用的检查手段，具有没有电离辐射、多参数成像等优势，近年在罕见病MDT团队诊疗工作开展中发挥重要作用。主要体现在如下几方面：

首先，疾病的诊断及评估方面。既往发现心肌肥厚表现时多被诊断为肥厚型心肌病，近年随着基因检测技术的不断发展，很多罕见病被发现，如心脏淀粉样变、法布雷病等，MRI基于其多参数成像的特点，在罕见病诊断过程中提供了许多关键信息。此外，MRI在病变累及范围及受累程度评估层面发挥重要作用，如轻链型心脏淀粉样变的确诊需进行组织病理活检，而确诊后进行疾病情况评估时无需进行二次活检，可通过MRI进行心肌受累情况的检测，为治疗方案调整提供参考。其次，MRI对MDT团队进行疾病治疗疗效监测方面意义重大。通过疾病治疗前后MRI多参数信息对比，清晰反馈治疗效果，可作为治疗方案调整的重要依据。第三，多项研究显示，MRI在疾病预后评估层面同样具有极大的潜在临床价值。

近年随着对AL型淀粉样变性认知加深和诊疗水平的提升，患病人数在我国也不断增加。目前淀粉样变性的诊断常用检测手段包括血液检查、超声心动图、CT扫描、MRI和活检等。蛋白质质谱技术的应用有助于明确疾病的发病机制，探究潜在的治疗靶点，为创新药物开发提供基础，未来在AL型淀粉样变性等罕见病诊疗中将发挥越来越重要的作用。于治疗层面，达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）是目前首个且唯一一个获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗新诊断的AL型淀粉样变性的药物。

每年的3月是“国际骨髓瘤关爱月”，为不断提升MM患者的生存质量及临床获益，淀粉样变性作为多发性骨髓瘤常见并发症之一，加之其罕见病的特性，亟需被重视。相信随着对淀粉样变性疾病认知的不断深入，“早筛早诊早治”策略的不断践行，将会为患者带来更多的生存的获益并实现最终的临床治愈。