赛沃替尼治疗MET扩增胃癌患者的II期临床试验启动，推动肿瘤精准治疗时代到来

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赛沃替尼助力MET基因精准诊疗，跨癌种研究开启！

2021年7月28日（星期三），和黄医药（中国）有限公司（简称“和黄医药”或“HUTCHMED”）与阿斯利康已启动一项赛沃替尼（曾用名：沃利替尼，英文名：savolitinib）的 II 期临床试验。赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服小分子间质上皮转化因子（MET，一种受体酪氨酸激酶）抑制剂，用于治疗MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部患者。首名患者已于2021年7月27日接受给药治疗。

基于赛沃替尼在亚洲开展的多项II期研究，MET扩增胃癌患者ORR为50%

该项II期研究是一项开放标签及两队列的多中心临床试验，旨在评估赛沃替尼在至少接受过一线标准治疗后疾病进展的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学特征。研究的主要终点是独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）。其他终点包括12周和6个月的无进展生存（PFS）率、中位PFS、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、中位总生存期（OS）、安全性、药代动力学特征以及生活质量。（该项研究由北京大学肿瘤医院主导。主要研究者是沈琳博士。该研究的其他详情，请浏览clinicaltrials.gov，检索注册号NCT04923932查看。）

MET驱动的胃癌预后一般较差^[1]。该项临床试验是继赛沃替尼多项在亚洲治疗MET驱动的胃癌的II期研究后启动的，其中包括VIKTORY研究^[2]。VIKTORY是一项由研究者发起于韩国进行的针对胃癌的II期伞式研究，共有715名患者接受测序后纳入分子驱动的患者组，其中包括伴有MET扩增的胃癌患者。伴有MET扩增的患者接受赛沃替尼单药治疗，结果显示ORR为50%（10/20名，95%CI：28.0, 71.9）。据估计，约有4%-6%的胃癌患者伴有MET 扩增^[2,3]。中国每年约新增24,000例MET扩增的胃癌病例^[4]。

赛沃替尼是中国首个获批上市的高选择性MET抑制剂，计划开展多瘤种的研究探索

赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。赛沃替尼可阻断因突变（例如14号外显子跳跃突变或其他点突变）或基因扩增而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。赛沃替尼在中国获批上市用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的MET号外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前，赛沃替尼正作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用于治疗包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多种肿瘤类型。继赛沃替尼由和黄医药自主研发及初步开发后，2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，旨在共同开发赛沃替尼并促进其商业化。

赛沃替尼用于治疗非小细胞肺癌疗效可观，多项III期研究即将启动

基于赛沃替尼单药治疗MET 外显子14跳跃突变NSCLC的 II 期研究（NCT02897479），赛沃替尼于2021年6月获国家药品监督管理局（“国家药监局”）批准用于治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC。此获批是基于一项中国II期试验，其研究结果已于2020年5月举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）2020年网上年会中公布，并于2021年6月于《柳叶刀·呼吸医学》^[5]上发表了更新结果。中位随访时间为17.6个月时，所有使用赛沃替尼治疗的受试者的ORR为42.9%（95% CI 31.1-55.3)，中位PFS为6.8个月（95%CI 4.2-9.6）。

PFS在各亚组中具有临床意义，并且ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关，肿瘤组织亚型包括肺肉瘤样癌亚型患者（40.0%，95% CI 21.1-61.3）和其他NSCLC亚型患者（44.4%，95% CI 29.6-60.0）。整个研究人群的DCR 为 82.9%（95% CI 72.0-90.8）。赛沃替尼的安全性和耐受性特征与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。持续批准取决于在该患者人群中成功完成确证性试验（NCT04923945）。

此外，赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗因 MET 扩增或过表达引起的三代EGFR-TKI奥希替尼治疗后进展的患者的SAVANNAH II期研究（NCT03778229）正在开展。该研究是一项针对接受过泰瑞沙治疗的伴有MET扩增或过表达的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的 NSCLC 患者的单臂、开放标签的全球性研究。目前，SACHI III期研究“赛沃替尼联合奥希替尼用于因 MET 扩增引起的EGFR-TKI治疗后进展的患者”正在计划中，该研究是一项在中国开展的随机、开放标签研究，针对接受EGFR-TKI治疗后进展的伴有MET扩增的EGFR突变阳性的NSCLC患者。此外，SANOVO III期研究“赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗初治的伴有MET过表达的EGFR突变阳性NSCLC患者”正在计划中，该研究是一项在中国开展的随机、盲性研究，针对MET阳性的未接受治疗的不可切除或转移性EGFR突变阳性的NSCLC患者。

赛沃替尼用于治疗肾癌，初露锋芒

在SAVOIR研究中，使用赛沃替尼单药治疗MET驱动的乳头状肾细胞癌（NCT03091192）。2020年5月，在MET驱动的乳头状肾细胞癌患者中比较赛沃替尼单药治疗与舒尼替尼单药治疗的这项全球研究中60名患者的研究数据于ASCO 2020网上年会发表，并同步发表于《美国医学会杂志·肿瘤学（JAMA Oncology）》^[6]。赛沃替尼表现出令人鼓舞的疗效，ORR为27％，而舒尼替尼的ORR则为7％。至数据截止时，对赛沃替尼有反应的患者均未出现疾病进展，总生存期（OS）的风险比（HR）为0.51（95% CI：0.21–1.17; p=0.110），中位生存期尚未到达。此外，CALYPSO I/II 期研究中，赛沃替尼联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗用于治疗肾细胞癌（NCT02819596）。该研究是一项由研究者发起的开放标签的 I/II 期赛沃替尼与度伐利尤单抗联合疗法研究，旨在评估赛沃替尼/度伐利尤单抗联合治疗乳头状肾细胞癌患者和肾透明细胞癌患者的安全性和疗效。在 ASCO 2021年网上年会上^[7]，公布了一项该研究中对转移性乳头状肾细胞癌患者（PRCC）队列 41 名患者的分析，其中显示14名MET驱动患者的确认反应率为57%，中位DoR为 9.4个月，中位PFS为10.5个月，中位OS为 27.4个月。而在该研究中没有出现新的安全信号。目前，III期研究：赛沃替尼联合度伐利尤单抗用于治疗MET 驱动且不可切除的局部晚期或转移性 PRCC 正在计划中。鉴于SAVOIR和CALYPSO的研究成果令人鼓舞，计划启动一项开放标签、随机对照的全球III期研究，评估赛沃替尼与度伐利尤单抗联合疗法对比舒尼替尼单药疗法或度伐利尤单抗单药疗法，用于治疗MET驱动的肿瘤不可切除的局部晚期或转移性乳头状肾细胞癌患者。

赛沃替尼用于治疗其他癌症潜力可期

通过研究者发起的临床试验，赛沃替尼在包括非小细胞肺癌、胃癌和结直肠癌在内的其他多种MET驱动的肿瘤中的应用潜力也在继续探索中。

参考文献：

[1].Catenacci DV, Ang A, Liao WL, et al. METtyrosine kinase receptor expression and amplification as prognostic biomarkersof survival in gastroesophageal adenocarcinoma. Cancer.2017;123(6):1061-1070. doi:10.1002/cncr.30437

[2].Lee J, Kim ST, Kim K, et al. TumorGenomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to TargetedTreatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov.2019;9(10):1388-1405. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-044[3]Van Cutsem E, Karaszewska B, Kang YK, et al.

[3].A Multicenter Phase II Study ofAMG 337 in Patients with MET-Amplified Gastric/GastroesophagealJunction/Esophageal Adenocarcinoma and Other MET-Amplified Solid Tumors. ClinCancer Res. 2019;25(8):2414-2423. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1337

[4].Global Cancer Observatory. China Fact Sheet. gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

[5].Lu S, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonarysarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring METexon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2study. Lancet Respir Med. 2021 Jun 21:S2213-2600(21)00084-9. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00084-9.

[6].Choueiri TK, et al. Efficacy of Savolitinib vs Sunitinib in Patients WithMET-Driven Papillary Renal Cell Carcinoma: The SAVOIR Phase 3 RandomizedClinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Aug 1;6(8):1247-1255. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.2218.

[7].Powles T, et al. A phase II study investigating the safety and efficacy ofsavolitinib and durvalumab in metastatic papillary renal cancer (CALYPSO). JClin Oncol 37, 2019 (suppl 7S; abstr 545). doi:10.1200/JCO.2019.37.7_suppl.545.

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