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对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，重组人血管内皮抑制素是重要的治疗选择。

驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者既往治疗以化疗为主，但疗效有限，近年来多种PD-1/L1抑制剂在我国获批适应证，并大大改善了NSCLC患者的治疗效果。在免疫治疗新时代下，重组人血管内皮抑制素等抗血管生成药物，表现出了与免疫药物协同增效的巨大潜力^[1]。本期，“医学界”有幸邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授，结合其临床诊疗经验对重组人血管内皮抑制素等抗血管生成药物在新形势下的应用现状和发展前景进行专业分享。

驱动基因阴性肺癌患者预后差，

临床急需更有效治疗方案

随着精准医学的发展，在NSCLC疾病进程中发挥关键作用的多个基因已有靶向药物可用，对于表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，多数靶向药物治疗均能有效延长患者生存，并改善患者生活质量，但靶向药物无法惠及驱动基因阴性的患者^[2]。

苗立云教授表示，“在过去十几年内，驱动基因阴性NSCLC患者基本只能使用化疗，但一线化疗的客观缓解率（ORR）只有30%，缓解只能维持4-6个月，后续的化疗有效性就越来越差。有些患者说‘晚期肺癌没有一年的朋友’，这反映了驱动基因阴性患者只用化疗，中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都比较短的现状。而且多数患者对化疗副作用的耐受性较差，普通人会形容‘化疗化疗，一化就了’，直到近年来药物研发和对症支持治疗才有所进步，降低了化疗相关副作用的发生率和严重程度，改善了驱动基因阴性的NSCLC患者生存。”

虽然多种PD-1/L1抑制剂已在国内获批治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，但即使是免疫治疗也有明显的局限性，临床仍需要更多治疗选择，以进一步改善患者预后。

获得指南推荐，

抗血管生成药物成为肺癌治疗重要选择

自首个临床适应证获批以来，抗血管生成药物的发展已有十余年，在肺癌领域也积累了大量应用证据，其在一线治疗中联合标准化疗方案，成功打破了化疗时代肺癌患者生存期不超过一年的瓶颈。

目前已有三种抗血管生成药物在我国获批用于治疗晚期NSCLC，分别是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）安罗替尼，但三种药物的作用机制有所不同，获批适应证也有差异。

重组人血管内皮抑制素是我国自主研发的靶向药物，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移，限制肿瘤新生血管的生成，目前已获批与含铂双药化疗联合，用于组织学类型为鳞癌或腺癌的晚期NSCLC患者^[3]。苗立云教授指出，“从适应证角度来看，重组人血管内皮抑制素选择范围广，其联合含铂双药化疗的方案，也得到了《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》的推荐^[4]。

图1.晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识具体推荐意见

协同增效优势凸显，

重组人血管内皮抑制素仍有巨大价值

虽然免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中的应用越来越广，但苗立云教授指出，“目前对这部分患者使用免疫治疗，也还是存在一些缺陷的，例如PD-L1表达水平≥50%的患者，指南建议PD-1/L1抑制剂单药治疗，但单药治疗的ORR一般不超过50%，仍然有一半以上的患者肿瘤无法缩小，因此有许多最新研究在探索免疫+抗血管生成的疗效。”

临床前研究已证实免疫治疗与抗血管生成药物联合使用，具备协同增效机制，可以实现1+1&2的疗效^[5]，因此已获批的多种进口和国产PD-1/L1抑制剂都在积极开展相关研究。例如我国学者开展的一项临床Ib期研究中，安罗替尼+PD-1抑制剂联合治疗驱动基因阴性NSCLC患者的ORR超过70%，疾病控制率（DCR）达到100%^[6]，已经与靶向药物治疗驱动基因阳性患者的疗效接近。

重组人血管内皮抑制素在联合治疗方面也已经开展相关探索，例如2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会公布的Enpower研究显示，重组人血管内皮抑制素+标准含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂）+PD-1抑制剂信迪利单抗，一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC患者的ORR为72%，对照组（重组人血管内皮抑制素单药治疗）的ORR为66%。

表1. Enpower研究结果

在安全性数据方面，治疗过程中≥3级不良事件的发生率约为3%，主要为血液学毒性，未见有非预期不良事件的发生^[7]。苗立云教授表示，“这一阶段性研究成果显示，重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗，有望为驱动基因阴性的NSCLC患者提供新的治疗选择，解决免疫治疗ORR偏低的问题。”

根据经验破解问题，

重组人血管内皮抑制素未来仍将不断探索

重组人血管内皮抑制素在我国肺癌治疗中的临床应用已有十余年，有着疗效好、副作用小的特点，临床医生积累了相当丰富的应用经验，使用方法也不断推陈出新。苗立云教授举例表示，“虽然药物说明书仍然建议，重组人血管内皮抑制素的应用方法是1天/支、连用14天，但这种方式已经不适合目前快节奏的临床诊疗。所以基于一些研究数据，我们往往采取持续静脉微泵注3天的方法，同样能够保证疗效。”

苗立云教授还谈到了临床实际使用的一些新模式，“在临床上对一部分特定的患者，使用重组人血管内皮抑制素跨线治疗有比较好的疗效，尤其是鳞癌患者。比如在一线治疗当中，方案是重组人血管内皮抑制素联合化疗，此后重组人血管内皮抑制素单药维持治疗。如果患者病情有进展就再次化疗，但同时不停用重组人血管内皮抑制素。在临床实践中这种跨线应用对许多患者有效，但我希望能有一些多中心、随机对照研究，来证实这种治疗模式的效果。”

最后，苗立云教授指出，抗血管生成药物的整体应用，还有一些难题需要解决：“首先，目前还没有Biomarker（生物标志物）能够指导抗血管生成药物使用，所以不能提前判断哪些患者能从治疗中获益，多年来基础研究也缺乏进展；其次是，抗血管生成药物的耐药机制仍然不确切，是否涉及旁路激活、促血管因子参与等问题，同样需要基础研究和临床探索来破解。”

专家简介

苗立云教授

博士，主任医师

南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员

江苏省康复医学会呼吸康复专委会委员

江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会常委 

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、青年委员 

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

中国早期肺癌诊治协作组委员

海西介入呼吸病学专业委员会委员

参考文献：

[1]Wu J, Zhao X, Sun Q, et al. Synergic effect of PD-1 blockade and endostar on the PI3K/AKT/mTOR-mediated autophagy and angiogenesis in Lewis lung carcinoma mouse model[J]. Biomedicine Pharmacotherapy, 2020, 125: 109746.

[2]Yuan M, Huang L L, Chen J H, et al. The emerging treatment landscape of targeted therapy in non-small-cell lung cancer[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2019, 4(1): 1-14.

[3]Ling Y, Yang Y, Lu N, et al. Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, 361(1): 79-84.

[4]晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2020版)[J].中华肿瘤杂志,2020,42(12):1063-1077.

[5]Manegold C, Dingemans A M C, Gray J E, et al. The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(2): 194-207.

[6]Chu T, Zhong R, Zhong H, et al. Phase 1b Study of Sintilimab Plus Anlotinib as First-line Therapy in Patients With Advanced NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(4): 643-652.

[7]重组人血管内皮抑制素与化疗联合，加或不加PD-1单抗一线治疗驱动基因突变阴性晚期非鳞状非小细胞肺癌对照临床研究（Enpower研究）阶段性结果报告. 2020 CSCO, 摘要号：7557.