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HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗该如何布局？专家讲解来了！

2021年4月9-10日，2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会在春意阑珊的北京正式召开。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌专场，福建省肿瘤医院的刘健教授对乳腺癌内分泌治疗若干热点问题进行了评议。“医学界肿瘤频道”就刘教授汇报的主题进行了精华整理，以飨读者。

刘健教授

CDK4/6抑制剂的问世，使HR+/HER2-晚期乳腺癌进入靶向内分泌治疗时代。目前HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向内分泌药物主要有以下四类：

CDK4/6抑制剂：哌柏西利（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、Ribociclib

HDAC抑制剂：西达本胺

mTOR抑制剂：依维莫司

PI3K抑制剂：Alpelisib

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的各个阶段，靶向内分泌药物都有举足轻重的地位，具体什么人群更适合什么药物，让我们一起听听刘健教授是怎么说的。

HR+/HER2-早期乳腺癌

辅助靶向内分泌治疗：任重道远

HR+/HER2-早期乳腺癌辅助靶向内分泌治疗临床研究的药物有阿贝西利、哌柏西利、ribociclib、依维莫司。

表1 早期辅助内分泌治疗的疗效和安全性差异

PALLAS研究是一项在全球21个国家400多个中心开展的随机、前瞻性、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估哌柏西利联合标准辅助内分泌疗法对于早期浸润性（Ⅱ-Ⅲ期）乳腺癌的疗效和安全性。哌柏西利治疗2年，但是未达到无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。

PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病（non-pCR）、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，评估了1年哌柏西利治疗联合至少5年标准辅助内分泌治疗、安慰剂联合至少5年标准辅助内分泌治疗的疗效和安全性。结果显示，研究没有达到iDFS的主要终点。

MonarchE研究是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组，进行为期2年的治疗。中期分析显示，研究达到了iDFS主要终点，阿贝西利相比单独使用标准辅助内分泌显著降低复发风险达25%（HR：0.747；95%CI：0.598-0.932；p=0.0096）。

UNIRAD纳入1278例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，在完成初始治疗以及激素辅助治疗≤3年时，1:1随机分配至安慰剂组（P-HT）和依维莫司组（E-HT），进行为期2年的治疗。结果显示，依维莫司联合激素治疗并不能提高患者的3年DFS率。

HR+/HER2-晚期乳腺癌

一、二线靶向内分泌治疗：三足鼎立

晚期乳腺癌一、二线靶向内分泌治疗中，阿贝西利、哌柏西利、ribociclib均有不错表现。

一线治疗中，阿贝西利、哌柏西利、ribociclib在HR、PFS、ORR方面表现类似，阿贝西利由于结构与另两种药物差异较大，在不良事件方面也存在差异，血液毒性较少，但是消化道毒性相对高一些。

表2 靶向内分泌一线治疗的疗效和安全性差异

PALOMA-2研究中，患者按2：1随机分配至哌柏西利+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组，研究达到了主要终点。哌柏西利+来曲唑组的中位PFS为24.8个月，相比于安慰剂组，哌柏西利组降低了42%的疾病进展或死亡风险。

MONALEESA-2研究中，患者1:1随机分配至来ribociclib+来曲唑组以及安慰剂+来曲唑组。ribociclib+来曲唑组与对照组相比，中位PFS分别为25.3个月（95%CI：23.0-30.3）和16.0个月（95%CI：13.4-18.2），进展和死亡风险减少43.2%（HR：0.568，95%CI：0.457-0.704，对数秩P=9.63×10-8）。

MONALEESA-7研究是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对比了ribociclib和安慰剂联合内分泌治疗用于绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌。两组的中位PFS分别为23.8个月和13.0个月（HR：0.553；95%CI：0.441-0.694；p＜0.0001）。

Monarch 3研究中，患者2:1随机接受阿贝西利+非甾体类芳香化酶抑制剂（AI）或安慰剂+非甾体类AI治疗，研究达到主要研究终点，阿贝西利组显著延长PFS，两组分别为28.2个月和14.8个月。

在二线靶治疗中，除了三种CDK4/6抑制剂和氟维司群联合的PALOMA3、MONALEESA3、MONARCH2、MONARCH plus研究，还有西达本胺和依西美坦联合的ACE研究。

表3 靶向内分泌二线治疗的疗效和安全性差异

由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头的MONARCH plus研究，入组人群以中国患者为主，队列A是阿贝西利联合AI对比AI单药，队列B是阿贝西利联合氟维司群对比氟维司群单药作为晚期乳腺癌的初始内分泌治疗。由于中国患者辅助内分泌治疗中，AI应用更多，临床更关注队列B的结果。队列B显示，阿贝西利+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为11.47个月和5.59个月（HR：0.376，95%CI：0.240-0.588，P＜0.0001）。

HR+/HER2-晚期乳腺癌

后线内分泌治疗：八仙过海，各显神通

随着CDK4/6抑制剂的临床较广泛应用，CDK4/6抑制剂耐药问题也不可避免的越来越突出。新靶向药的不断涌出，后线治疗呈现了百花争艳的局面。已批准上市的药物相关研究主要有PI3K抑制剂+氟维司群、mTOR抑制剂+氟维司群的研究探索，依维莫司、alpelisib、taselisib等药物展现各自的优势和适宜人群。

表4 靶向内分泌后线治疗的疗效和安全性差异

SOLAR-1研究在接受AI治疗期间或治疗后病情出现进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中开展，评估了alpelisib与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。Alpelisib+氟维司群治疗组中位PFS为11个月，而氟维司群组为5.7个月。Alpelisib+氟维司群联合治疗使疾病进展或死亡风险显著降低了35%（HR：0.65，95%CI：0.50-0.85，p＜0.001）。ORR方面，Alpelisib+氟维司群治疗组是氟维司群治疗组的2倍多（36%vs 16%）。安全性方面，大多数不良事件严重程度为轻至中度，一般可通过调整剂量及医疗措施管理。

BYLieve研究是一项评估alpelisib联合氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者后线治疗的单臂临床研究。在队列A中，既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者6个月PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月（95%CI：5.6-8.3），达到主要终点（95%CI下界值＞30%）。

SANDPIPER研究是关于taselisib的最大规模的首个Ⅲ期临床研究。该研究纳入516例一线AI治疗后疾病进展或复发的ER+/HER2-或转移性乳腺癌患者。与安慰剂+氟维司群组患者相比，接受taselisib+氟维司群治疗的PIK3CA突变患者肿瘤恶化几率降低了30%，taselisib使肿瘤恶化时间延迟了中位2个月，taselisib联合治疗组和安慰剂组肿瘤恶化时间分别为7.4个月和5.4个月。

BOLERO-2研究是一项全球多中心、Ⅲ期、随机双盲的临床研究，比较依维莫司联合依西美坦与安慰剂联合依西美坦在治疗绝经后HR+、非甾体类AI治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效。依维莫司联合依西美坦治疗提高了曾接受非甾体类AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（11.0个月 vs 4.1个月）。

总结

尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期HR+/HER2-乳腺癌的优选，但是在早期高危乳腺癌辅助靶向内分泌治疗领域仅有MonarchE（阿贝西利）取得阳性结果。仍需更多探索，寻找辅助靶向内分泌治疗的优势人群。

一、二线靶向内分泌治疗呈现阿贝西利、哌柏西利、ribociclib三雄并立的局面。

后线靶向内分泌治疗的研究，由于药物不同、入组人群差异大，疗效数据无法同质比较，依维莫司、Alpelisib、Taselisib等展现各自的优势和适宜人群。

专家简介

刘健‍教授

福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科行政主任、主任医师、硕导、省保健委专家

福建省人大常委、民进福建省委副主委

福建省医学会乳腺病学分会主任委员

福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员

中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员

中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员

福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员

《医学参考（乳腺频道）》常务编委

国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员

中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员

《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》

《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》

《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：钱多乐

本文审核：刘健教授

责任编辑：Sharon