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2021 CSCO BC要点速递：乳腺癌免疫治疗的现状及未来

近日，2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会在北京顺利开幕。CSCO BC年会是国内乳腺癌肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一，是学科发展的风向标和源源动力。在本次会议中，来自中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授针对乳腺癌免疫治疗的发展历程、实际疗效及未来面临的机遇与挑战分享了精彩报告和观点。

刘强教授汇报

乳腺癌为什么需要免疫治疗？

2020年最新的癌症统计数据显示，全世界每年约有68万人死于乳腺癌，虽然相比其他恶性肿瘤，乳腺癌患者生存预后相对较好，但其治疗疗效还有很大的提高空间。然而传统的治疗模式如手术、放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗在一定程度上已很难大幅改善乳腺癌患者尤其是晚期患者的生存预后。而免疫治疗作为一种全新的治疗方式，有望进一步提高乳腺癌患者的生存率。

在本次报告中，刘强教授也指出，既往乳腺癌的治疗包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗均是针对肿瘤细胞，是为“祛邪”，而且由于肿瘤细胞极为“狡猾”，化疗、内分泌治疗及靶向治疗在晚期阶段几乎不可避免地会出现耐药。而免疫治疗属于“扶正”，即以不变的自身免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，变被动为主动，因此在战略上要高出一筹。

免疫治疗在乳腺癌中应用的现状及研究新进展

在早期的研究KEYNOTE-086中，结果显示PD-1/PD-L1单药对转移性三阴乳腺癌（mTNBC）有一定的疗效，但肿瘤缓解率仅为5-26%；KEYNOTE-119研究对比了帕博利珠单抗vs化疗二、三线治疗mTNBC患者的疗效，结果显示只有在PD-L1阳性(CPS≥20）的患者中，帕博利珠单抗相比化疗能够延长患者的总生存（OS）。以上研究结果显示，在乳腺癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1单药治疗效果有限，而且越早应用，患者越可能从免疫治疗中获益。

在联合应用中，免疫联合化疗最常见，其次是与靶向治疗的联合。化疗可以诱导肿瘤微环境发生多种免疫调节的变化，如增加肿瘤抗原释放，使PD-L1及免疫源性细胞表面的标志物表达上调等，从而影响免疫治疗的效果。IMpassion130研究旨在探讨阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于mTNBC的一线治疗，结果显示相比白蛋白紫杉醇单药，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和OS，PFS延长了2.5个月，OS延长了7个月；由于免疫治疗有持续效应，因此患者的OS获益更明显。KEYNOTE-355研究评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC的疗效，结果显示帕博利珠单抗+化疗对比单独化疗可以显著改善患者的PFS，随着PD-L1表达水平的增加，帕博利珠单抗+化疗方案治疗效果也增强。在PD-L1 CPS≥10的TNBC患者中帕博利珠单抗+化疗对比单独化疗患者PFS延长将近4.1个月。基于免疫治疗可观的治疗效果，美国FDA已批准了阿替利珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗方案用于局部复发不可切除或转移性的PD-L1阳性TNBC患者。

需要注意的是，不是所有的化疗联合免疫治疗均可以提高乳腺癌患者的生存。在IMpassion131研究中，紫杉醇联合阿替利珠单抗未能显著改善PD-L1阳性mTNBC患者的PFS，因此2020年9月8日美国FDA发出警告提示阿替利珠单抗+紫杉醇不适用于TNBC患者的治疗。该研究阴性结果的主要原因可能是由于紫杉醇的用药需要加用激素，而激素的应用可以干扰免疫治疗的疗效，这也提示在应用免疫治疗时应避免使用激素类药物。

免疫治疗与靶向治疗的联合应用在乳腺癌中也有初步的成效。KEYNOTE-014研究评估了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2+晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示帕博利珠单抗+曲妥珠单抗在PD-L1阳性患者的OS不错。另外，在KATE2的研究中，阿替利珠单抗联合T-DM1相比T-DM1单药可以将PD-L1阳性HER2+晚期乳腺癌患者的中位PFS从4.1月延长到8.6月。

中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和刘强教授团队根据其前期的转化研究成果设计的一项临床研究，探讨抗血管生成联合免疫治疗的无化疗方案（阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗）在晚期TNBC患者中的应用，取得了惊人的疗效。数据显示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗可以显著改善患者的疾病客观缓解率（ORR），延长患者的生存；最近的一次分析结果显示，除10%的患者失访外，20%的患者至今仍生存，OS均超过两年，其中10%的患者至今仍在持续用药，其PFS分别为38、31个月和28个月。刘强教授还展示了基于该方案的改良版，甚至让一些晚期三阴乳腺癌患者的脑转移、肺转移或肝转移完全消失，给这些患者重新带来了生的希望。

目前，免疫治疗绝大部分应用于晚期TNBC患者中，那对于激素受体阳性（HR+）患者的疗效如何呢？2019年ASCO的一项研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗晚期HR+的乳腺癌患者，结果显示艾立布林联合帕博利珠单抗未能明显改善患者的PFS及OS。该研究提示免疫治疗可能不适合在晚期HR+的乳腺癌患者应用，临床使用可能弊大于利。但是I-SPY2研究结果显示，免疫联合化疗相比单独化疗可以明显改善早期HR+的乳腺癌患者的PCR率，提示可能是早期和晚期HR+乳腺癌的免疫微环境显著不同导致的不同结果，目前早期III期临床试验Keynote756还在进行中。

那免疫治疗是否可以用于早期的TNBC患者呢？综合目前临床试验的结果来看，早期TNBC患者新辅助免疫治疗大多能够带来病理学完全缓解（pCR）率的提高，而且不依赖于PD-L1的表达，这提示早期和晚期乳腺癌肿瘤微环境可能明显不同，但新辅助免疫治疗对早期TNBC患者的PFS及OS影响并不明确；而且需注意免疫治疗的终身副作用，有些比较严重，在临床应用中需权衡获益与风险。

乳腺癌免疫治疗的方向与挑战

免疫治疗是提高晚期乳腺癌患者生存的希望，尤其是TNBC患者，但需要在临床实践中取得疗效、毒性和耐受性的最佳平衡；目前，需要更多的临床研究探索更有效的免疫治疗联合方案及更有效的biomarkers来识别获益人群；此外，靶向治疗及免疫检查点抑制剂对免疫系统的影响需要更深入的理解与探索。刘强教授课题组正在进行的循环肿瘤DNA临床研究可以精准地筛选出复发风险高的早期三阴乳腺癌，从而给与相应的加强治疗或监测，有望明显提高三阴乳腺癌的治愈几率。

最后，刘强教授对本次汇报做了总结：

（1）目前乳腺癌的疗效还不够理想，患者死亡率仍较高；与传统治疗手段不同，免疫治疗可以调动自身免疫力来达到杀伤肿瘤的目的；

（2）免疫联合治疗方案是未来的研究方向，尤其是与抗血管药物及化疗的联合；在联合治疗中，以同步治疗为主；

（3）目前免疫治疗主要用于晚期乳腺癌，TNBC是免疫治疗的热点；对于HER2+乳腺癌，免疫治疗正在尝试，尚缺乏说服力的数据；对于ER+的乳腺癌，慎用免疫治疗。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：徐飞

本文审核：刘强教授

责任编辑：Sharon