*仅供医学专业人士阅读参考

西达本胺治疗乳腺癌的真实世界研究是否与临床研究获益一致？

2021年4月9-10日，2021全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会在春意阑珊的北京正式召开。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌专场，辽宁省肿瘤医院的孙涛教授带来了西达本胺的真实世界研究（RWS）阶段性数据总结。“医学界肿瘤频道”就孙教授汇报的主题进行了精华整理，以飨读者。

孙涛教授汇报现场

西达本胺用于HR+晚期乳腺癌初探索

西达本胺是我国的本土原研药，也是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂（HDACi），首先在外周T细胞淋巴瘤的治疗中获批，其在实体瘤中的探索也在不断延伸。西达本胺的非特异性抗肿瘤机制虽已得到证实，但对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，又有其独特的作用机制。

▌ 西达本胺抗HR+乳腺癌的作用机制：

1. 抑制旁路生长因子信号通路：通过下调生长因子受体通路相关蛋白（如PI3K/AKT/mTOR和Raf/MEK/ERK）的磷酸化影响雌激素受体（ER）的活化，并且通过提高热休克蛋白90（HSP90）乙酰化水平以诱导ER降解，从而抑制激素非依赖性活化通路。

2. 通过提高ER某些位点赖氨酸乙酰化水平，直接抑制激素依赖性活化通路。

基于此，临床开始了西达本胺治疗HR+晚期乳腺癌的探索。在探索性临床研究中发现使用西达本胺联合依西美坦治疗有较好的耐受性，安全性事件与单药治疗相似且可控，在20例受试者的中位无进展生存期（PFS）为7.6个月，客观缓解率为20%，结果支持西达本胺联合依西美坦在HR+晚期乳腺癌患者的后续临床试验。

▌ 西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验

由于上述结果，由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授主持的西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验ACE应运而生。

图1 ACE研究设计

ACE研究结果显示，西达本胺联合组显著延长PFS（9.2月vs 3.8月，P=0.024）。在亚组分析中，有内脏转移、既往使用过非甾体芳香化酶抑制剂（AI）、孕激素受体（PR）阴性人群均有较好获益。

ACE结果先后在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会由江泽飞教授作报告及《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）全文上发表，西达本胺用于HR+、HER2-晚期乳腺癌治疗的阳性结果向世界公布。2019年西达本胺的乳腺癌适应证获批：联合AI用于HR+、HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。然而，ACE研究仍然有未回答的临床问题，例如西达本胺的最佳用药时机和优势人群、CDK4/6i失败的患者使用还有效吗？这些都需要真实世界研究进一步验证西达本胺联合治疗的疗效和安全性。

西达本胺真实世界研究

江泽飞教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授主导了这项多中心、前瞻性、非随机、开放性的真实世界研究（RWS）。研究允许既往细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）治疗失败的患者入组，患者治疗方案有两种，分别为西达本胺+氟维司群和西达本胺+AI。

图2 西达本胺真实世界研究设计

截至2021年3月16日的阶段性数据中，两个子方案共收集有效数据505例。研究入组的患者中，伴有内脏转移的患者达51%，使用西达本胺≥1线的人群达80%以上。

表1 真实世界研究的患者基线特征

根据阶段性数据，总体人群的完全缓解（CR）+部分缓解（PR）率为12%，疾病稳定（SD）率为67.9%，总体PFS为6.4个月。

图3 真实世界研究的近期疗效

两子方案的中位PFS分别为8.7个月和6.1个月，组间无显著差异。总体人群不伴有内脏转移和伴有内脏转移的中位PFS分别为9.7和4.9个月，组间有显著差异。

根据使用线数分层，一线治疗使用西达本胺治疗的患者的中位PFS为15.4个月；二线治疗为7.4个月，三线治疗为5.0个月。一线和二线、三线两组组间P＜0.01，有显著差异。这提示我们，前线使用西达本胺治疗的获益更大。

此外，结果显示，既往未使用过解救化疗和使用过解救化疗的患者中位PFS分别为8.2个月和5.2个月，组间有显著差异。既往未使用CDK4/6抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗失败的中位PFS分别为8.7个月和4.2个月，组间有显著差异。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，二、三线使用西达本胺，中位PFS为5.1个月，6个月无进展生存率为45%，这与BYLieve研究的50.4%的结果非常相似。在PI3K抑制剂还未上市的情况下，西达本胺或许是一种较好的选择。

在安全性方面，两组的不良反应事件相似，中性粒细胞计数减少和血小板计数减少是最常见的不良反应，其它常见的不良反应还有乏力、胃肠道反应等，3/4级发生率在5%以下，总体不良反应与ACE研究类似。

图4 真实世界研究的总体不良事件发生情况

该西达本胺真实世界研究阶段性数据小结：

初步数据显示疾病控制情况较好，CR+PR率11.7%，中位PFS为6.4个月；

既往未使用过化疗、治疗线数较早的患者更有机会获益；

研究所显示的不良反应与注册研究ACE基本一致，且未发现预期以外的不良反应。

临床如何加强西达本胺用药的安全管理？

中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟、中国临床肿瘤学会抗白血病联盟、中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会共同起草了《西达本胺不良反应管理专家共识》，对西达本胺的合理用药及常见不良反应管理提供了参考，目前已进入终审阶段。

根据ACE研究和真实世界研究，血液学不良反应是最常见的不良反应，对于多数患者而言，血液学不良反应可通过短暂停药在短期内恢复至基线水平，同时通过给予对症治疗等操作可有效缓解，因此血液学不良反应是可逆可控的，而与靶向及免疫治疗联合的不良反应及管理还需积累更多的临床数据。

总结：

西达本胺真实世界研究进一步证实了其安全性和有效性，并且提示早线治疗和既往未接受过化疗的患者获益更为显著。西达本胺联合用药的整体安全性可控，《西达本胺不良反应管理专家共识》的推动将有利于患者的安全管理和合理用药。初步数据显示西达本胺联合氟维司群治疗HR+晚期乳腺癌患者安全有效，这让我们对进一步随访结果充满期待。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：包静

本文审核：孙涛教授 辽宁省肿瘤医院

责任编辑：Sharon